Универзитетска дечја клиника, Београд

Презентација на тему: "Универзитетска дечја клиника, Београд"— Транскрипт презентације:

1 Универзитетска дечја клиника, Београд
Еволуција и рак Срђа Јанковић, Универзитетска дечја клиника, Београд

2 Еволуција и неоплазија: историјске везе
Основни принципи еволуције путем природне селекције применљиви су на све биолошке системе Неоплазија је еволутивни процес Средишњи појам: клонска еволуција/клонска селекција (Науел 1976.)

3 Јединка и мноштво Ризик неоплазије проистиче из саме суштине вишећеличности – сви вишећелијски организми су (у различитој мери) подложни процесу неоплазије! Неоплазија: дубоки поремећај односа ћелија/организам Класично “поређење” неоплазије са једноћелијским организмима Хипотеза: рак као “прото-метазоон” (Дејвис и Лајнвивер 2011.)

4 Шест главних одлика неоплазије
Непрекидно умножавање ћелија (стално постојање пролиферативних сигнала) Избегавање контролних механизама (супресије ћелијског раста) Опирање програмираној ћелијској смрти Бесмртност (неограничена репликација) Индукција ангиогенезе Активно избегавање имунског одговора и процес метастазирања Подлога: геномска нестабилност Hanahan & Weinberg, 2011

5 Механизми туморске адаптације
Искључивање тумор-супресорских гена Искључивање апоптозе и аноикиса Синтеза ензима који одржавају теломере Избегавање имунског система (промена антигена) Промена вискоеластичних својстава (покретљивост) Секреција литичких ензима (продор кроз ткиво) Прелазак на анаеробну гликолизу (Варбургов ефекат) Повећање отпорности на низак pH Синтеза митогена и фактора раста Измена својстава екстрацелуларног матрикса Адаптација цитоскелета (могућност митозе у присуству хромозомских аберација)

6 Веза тумора са еволуцијом вишећеличности
Генетичка (и следствено фенотипска) структура тумора резултат је деловања селекционих притисака и постепених промена кроз читаву еволуцију живота Прелаз са једноћелијских облика живота на вишећелијске условио је корените промене механизама регулације ћелијског раста, деобе и функција Боље разумевање тих промена неопходно је за потпуније објашњење системских својстава неоплазије (а тиме и осмишљавање нових терапијских приступа)

7 Онкоген c-myc је стар најмање 600 милиона година
Дупљар Hydra Онкоген c-myc је стар најмање 600 милиона година Weinberg, 1983

8 Сунђер Amphimedon queenslandica
Гени који регулишу ћелијску пролиферацију хомологи су тумор-супресорским генима који постоје код свих вишећелијских организама Harcet et al., 2010

9 Лекције геномске филостратиграфије: гени удружени са неоплазијом
“СТРАЖАРИ” (GATEKEEPERS) “КУЋЕПАЗИТЕЉИ” (CARETAKERS) ВРЕМЕ НАСТАНКА ЈЕДНОЋЕЛИЈСКИХ ОРГАНИЗАМА ВРЕМЕ НАСТАНКА ВИШЕЋЕЛИЈСКИХ ОРГАНИЗАМА Cyanobacteria Trichophycus pedum Domazet-Lošo & Tautz, 2010

10 КУЋЕПАЗИТЕЉИ И СТРАЖАРИ НА ФИЛОСТРАТИГРАФСКОЈ МАПИ

11 ТУМОРСКИ ГЕНИ НА ФИЛОСТРАТИГРАФСКОЈ МАПИ

12 Рак – повратак на старији генетички програм?
МЕТАЗОА 1.0 N x 109 година

13 често неку добру песму која је била популарна
“...Попут лењог песника рак чепрка по својој врећи и извлачи неку песму, често неку добру песму која је била популарна пре милијарду година...”

14 Срж процеса неоплазије: клонска еволуција
Aparicio & Caldas, 2013

15 Улога регулаторних мрежа
еволуција вишећеличности туморогенеза експресија гена (логаритам) Ослабљена Појачана Trigos et al., 2018

16 Не „туморски геном” већ „туморски геноми”
Сазнање да се тумори састоје од еволутивних клонова објашњава и предвиђа многобројне одлике тумора: Вишеструке разлике у генотипу између различитих група туморских ћелија Нарастање или опадање појединих клоналних популација током трајања болести Просторне варијације у грађи тумора Делимични одговор на терапију и појава резистентних клонова Настанак метастаза из потклонова (некад веома ретких у односу на читав тумор) Могућност налаза туморских ћелија које не показују главне генске аберације Постојање генских варијација унутар тумора које нису у корелацији са фенотипским разликама (генско клижење – “genetic drift”) “Мутациони пејсаж” тумора одговара “испрекиданој равнотежи” Гулда и Елдриџа

17 У тренутку постављања дијагнозе, већина тумора је генетички хетерогена
Одлике туморских мутација Ране наспрам касних “Стабалске” наспрам “крошањских” “Возачке” наспрам “путничких” Тумор-поспешујуће наспрам неутралних У тренутку постављања дијагнозе, већина тумора је генетички хетерогена Велики изазов за усмерену терапију Развој резистенције туморских ћелија је готово неумитан (селекција субклона!)

18 Пут ка примени: еволуциони приступ терапији
Уважавање туморске хетерогености при узимању узорака за анализе Напредак ка секвенцирању генома појединачних ћелија Склапање слике о “еволутивном стаблу” тумора Идентификација мутација које су главне претње развојем резистенције Развој терапијских протокола устројених да отежају/спрече еволуцију тумора у правцу стицања резистенције – искоришћење “уског грла”

19 Како парирати еволвабилности тумора?
„Циљајмо у слабости” (target the weakness) Стратешко комбиновање различитих терапијских агенаса и/или модалитета Генетички усмерена терапија (BCR/ABL, PD-1...) Разни видови имунотерапије: вакцинација дендритским ћелијама деблокада Т лимфоцита одстрањивањем инхибитора (CTLA-4) химерични антигенски рецептори синтетичка антитела летална за туморске ћелије индукција програмиране смрти ћелија рака

20 На крају ‒ почетак “Ако се задатак погрешно постави, никакав рачун не може да помогне да се уради.” мр Вене Т. Богославов